Harvard testa terapia experimental contra Creutzfeldt-Jakob - resenha crítica

Existe um grupo de doenças do cérebro em que o agente causador não é vírus nem bactéria: é uma proteína. A mais comum delas em seres humanos é a doença de Creutzfeldt-Jakob, descrita pelo Ministério da Saúde como rara, neurodegenerativa, progressiva e fatal. Ela avança rápido, não tem cura e, até hoje, nenhuma proposta terapêutica conseguiu alterar seu curso. O diagnóstico do piloto e influenciador Lito Sousa, de 59 anos, divulgado pela família, colocou essa doença pouco conhecida em circulação — e junto com ela a notícia de um estudo em Harvard que começou a ser testado em pessoas neste ano.

Uma proteína muda de forma e convence as outras

Tudo começa com uma proteína que existe normalmente no cérebro. Por razões que ainda não são completamente conhecidas, ela pode assumir uma forma anormal — o príon. "Uma vez que haja essa transformação, essa forma transformada entra em contato com outra proteína normal e faz com que essa normal também seja transformada em príon", explica Jerusa Smid, neurologista do Hospital das Clínicas da USP e do Instituto de Infectologia Emílio Ribas. Em reação em cadeia, essas proteínas se acumulam e destroem neurônios, deixando o tecido cerebral com um padrão de buracos que dá origem ao termo "espongiforme".

O que aparece do lado de fora é uma deterioração rápida. O quadro costuma começar com demência, perda de memória e tremores, e evolui com desequilíbrio, falta de coordenação, alterações visuais, movimentos involuntários e mudanças de comportamento. A literatura usada pelo Ministério da Saúde indica que cerca de 90% dos pacientes morrem entre seis meses e um ano depois do início dos sintomas, com sobrevida média de cinco meses.

Não existe tratamento capaz de interromper essa evolução. O que se oferece hoje é suporte: manejo dos sintomas, controle de complicações, atenção às necessidades do paciente e da família — o acompanhamento costuma ocorrer em casa.

Vaca louca é uma das formas, e não a mais comum

"Doença priônica" puxa "vaca louca" na cabeça de quase todo mundo, e a associação tem uma origem real, mas descreve uma exceção. São quatro as formas conhecidas de Creutzfeldt-Jakob. A esporádica, sem causa identificável, responde por cerca de 85% dos casos. A hereditária, ligada a mutações no gene que produz a proteína priônica, aparece em 10% a 15%. A iatrogênica, transmitida em situações raras envolvendo procedimentos médicos, corresponde a menos de 1% dos casos no mundo. A quarta é a variante, associada à exposição ao agente da encefalopatia espongiforme bovina, o mal da vaca louca.

Segundo Diogo Haddad, chefe do centro especializado em neurologia do Hospital Alemão Oswaldo Cruz, a confusão nasceu nos anos 1990, quando pessoas expostas a produtos bovinos contaminados no Reino Unido desenvolveram essa variante específica. Ela costuma atingir gente mais jovem e começar por sintomas psiquiátricos e comportamentais, com as manifestações neurológicas aparecendo depois. Na forma esporádica, o caminho é o inverso: a deterioração cognitiva e motora vem primeiro. O Ministério da Saúde afirma que nunca houve registro da variante no Brasil.

Por que é difícil descobrir a tempo

Estimativas internacionais, como as usadas pelo NHS, o sistema público de saúde britânico, apontam de um a dois casos por milhão de habitantes por ano. É pouco até para quem trabalha com neurologia: um médico pode atender milhares de pessoas com queixa de memória e cruzar com pouquíssimos casos na carreira inteira.

O retrato brasileiro é incompleto. Entre 2005 e 2021, o Ministério da Saúde recebeu 1.576 notificações de suspeita; 547 foram confirmadas, 457 descartadas e 572 ficaram sem classificação final informada — mais de um terço do total. "A gente não sabe por que essa doença é tão rara, mas ela não é tão rara quanto os dados que a gente tem no Brasil", diz Jerusa.

O segundo obstáculo é que nenhum sintoma inicial é exclusivo da doença. Perda de memória, mudanças de comportamento, dificuldade para caminhar e movimentos involuntários aparecem em condições muito mais frequentes. "Ela entra num diagnóstico diferencial do que a gente chama de demência rapidamente progressiva, que pode ter várias causas", explica Marcio Luiz Figueredo Balthazar, professor de neurologia da Unicamp — entre elas encefalites, doenças autoimunes e alterações metabólicas. Algumas dessas causas têm tratamento, e é por isso que a investigação precisa descartá-las antes.

A velocidade ajuda a levantar a suspeita, mas não confirma nada sozinha. A investigação combina ressonância magnética, eletroencefalograma e análise do líquor, o líquido que envolve cérebro e medula. O exame mais específico é o RT-QuIC, que detecta indiretamente a atividade dos príons e, em alguns estudos, apresentou especificidade próxima de 100% — quando dá positivo, torna muito provável que haja a doença. "O problema é que ele ainda não está disponível com tanta facilidade no Brasil", afirma Jerusa. A confirmação definitiva, pelas definições da Organização Mundial da Saúde adotadas pelo ministério, só vem da análise de fragmentos do tecido cerebral.

No caso que trouxe o assunto à tona, foi exatamente esse o percurso: segundo a esposa de Lito, Mila Seidl, a hipótese era considerada das menos prováveis, os sintomas não seguiram o padrão mais comum e o resultado levou semanas para chegar.

Se o problema é a proteína, dá para não produzi-la?

É daí que nasce a estratégia em teste. Em vez de tentar atacar a proteína anormal já depositada no cérebro, a ideia é reduzir a produção da proteína original. "A proteína é o problema aqui, mas é difícil atingi-la uma vez que ela está lá, então queremos subir e atingir a molécula de RNA que produz a proteína", disse Eric Minikel, pesquisador de Harvard e investigador principal do estudo.

A ferramenta é um RNA de interferência pequeno, o siRNA: uma molécula que se liga e corta o RNA mensageiro que carrega, dentro da célula, as instruções para fabricar a proteína priônica. Como as diferentes doenças priônicas têm em comum a proteína produzida pelo mesmo gene, uma terapia que reduza essa produção poderia, em tese, servir a mais de uma delas.

A pesquisa não surgiu do nada. Minikel e Sonia Vallabh codirigem o programa Prion Therapeutic Science no Instituto Broad. A mãe de Vallabh morreu aos 51 anos de insônia familiar fatal, uma doença priônica hereditária; pouco depois, ela descobriu que carregava a mesma mutação. Os dois trocaram de carreira para estudar o assunto.

Em camundongos, uma dose única de siRNA aplicada depois do início dos sintomas reduziu em 49% a quantidade de proteína priônica e aumentou em 64% o tempo de sobrevivência, segundo estudo publicado na revista Nucleic Acids Research. O resultado é pré-clínico: na maioria das vezes, o que se observa em animais não se repete em pessoas na mesma proporção.

O ensaio que começou este ano

A terapia experimental nunca havia sido testada em seres humanos antes deste estudo. A primeira fase começou em abril deste ano, conduzida por Harvard, pelo Instituto Broad e pela Universidade de Massachusetts, com financiamento do NeuroNEXT, programa ligado aos Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos. O objetivo declarado é avaliar segurança e tolerabilidade.

O desenho prevê 15 pacientes já sintomáticos, que recebem uma dose por punção lombar, com quantidades maiores para quem entra mais tarde, e um grupo de comparação de outros 15 participantes que não recebem tratamento. A conclusão está prevista para agosto de 2029, segundo o registro na plataforma ClinicalTrials. Entrar em fase clínica não significa que a terapia tenha eficácia ou segurança comprovadas — é justamente isso que os testes existem para descobrir.

Outra linha do mesmo grupo, com edição genética, reduziu pela metade a proteína no cérebro de camundongos e prolongou a vida dos animais em 52%, em trabalho publicado na Nature Medicine. Segundo os pesquisadores, ensaios em humanos dessa abordagem ainda devem levar anos para começar.

O que fazer com essa informação

O que já está estabelecido: a doença é rara, avança em meses, mata a grande maioria dos pacientes em até um ano e não tem hoje nenhum tratamento capaz de reverter ou interromper sua evolução. A forma mais comum não tem relação com consumo de carne. O diagnóstico é difícil por natureza, e o exame mais preciso ainda não está amplamente disponível no país.

O que ainda não se sabe: se reduzir a produção da proteína muda alguma coisa no curso da doença em pessoas, em que dose isso seria seguro e se o efeito visto em camundongos se repete fora do laboratório. Uma fila para participar de um ensaio de primeira fase — como a mencionada pela família de Lito Sousa, que disse aguardar um estudo nos Estados Unidos com abertura marcada para 20 de outubro — é fila para um teste de segurança, não acesso a um tratamento pronto.

Para quem lê isso preocupado com sintomas próprios ou de alguém próximo, o ponto de atenção não é a raridade da doença, é a velocidade: perda de memória, desequilíbrio e alterações de comportamento que se instalam em poucas semanas pedem avaliação neurológica cedo, porque parte das causas possíveis de piora rápida tem tratamento. "Como são casos de rápida evolução, de demência e perda cognitiva, o neurologista tem que estar atento e fazer essa investigação o quanto antes", afirma Jerusa.

E o que vale acompanhar daqui para frente é a pergunta que o ensaio se propõe a responder, com prazo para 2029: se a doença começa quando uma proteína muda de forma, impedir que ela seja fabricada é suficiente para mudar o desfecho de quem já adoeceu?